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토모큐브 "수 초 내에 박테리아 종 분석 가능"

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작성자 kasia 작성일19-04-08 16:20 조회24회 댓글0건

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토모큐브 “수 초 내에 박테리아 종 분석 가능”

기사입력 : 2019-04-08 14:45|수정 : 2019-04-08 14:45
바이오스펙테이터 조정민 기자


토모큐브, 3D 홀로그래픽 현미경과 AI 결합해 배양·시료 필요없이 실시간으로 19종 박테리아 종 분류 분석..."정확도 95%"

토모큐브가 자체 개발한 3차원 홀로그래픽 현미경과 인공지능(AI)을 결합해 혈액 배양이나 기존 시약을 이용한 검출시험 없이 실시간으로 박테리아를 분석, 수 초내로 종을 파악한 연구 결과를 발표했다. 해당 연구는 삼성서울병원, 카이스트와 공동으로 진행했으며 현재 온라인 아카이브 ‘BioRxiv’에 게재됐다.

현재 미생물 감염 환자의 박테리아 종을 분석하기 위해서는 ‘말디토프 질량분석(MALDI-TOF MS)’이 주로 사용된다. 말디토프 질량분석 기술은 세균의 단백질 분자 질량을 측정, 그 패턴을 분석함으로써 세균의 종을 확인할 수 있는 방법으로 전통적인 방식의 세균동정법과 비교해 빠른 시간안에 종 분류가 가능해 혁신적이라는 평가를 받았다.

하지만 말디토프 질량분석을 수행하기 위해서는 최소한 10만개 이상의 미생물이 존재해야 하기 때문에 환자에게서 채취한 혈액을 배양하는 과정이 필수적으로 필요하다. 또한 분석을 위해 특정시약을 적용하는데 이는 비용적 소요 뿐 아니라 샘플의 손상 위험성 등이 존재한다. 또한 말디토프 분석은 혼합감염이 발생한 경우 분별오류가 발생할 확률이 높다.

이러한 기존의 미생물 검출 실험 방법을 개선하기 위해 토모큐브는 자체 개발한 홀로토모그래피(Holotomography; HT) 기술을 이용, 3차원 정량적 영상 이미지와 딥러닝 학습을 접목시킨 연구를 진행하고 그 결과를 발표했다.

토모큐브의 HT 기술은 낮은 출력의 레이저를 조사해, 레이저가 세포를 통과할 떄 일어나는 굴절률을 수학/공학적으로 계산한 수치를 통해 살아있는 세포의 3차원 이미지를 구현한다. 물질이 가진 고유의 굴절률에 따라 발생하는 빛의 감속과 파면의 변형을 수학적으로 계산하고 굴절률의 분포를 데이터로 형상화함으로써 세포의 바이오 이미지를 나타내는 것이다. 이 기술은 특별한 처리 과정 없이 실시간으로 살아있는 세포를 관찰해 형태학적 이미지와 함께 부피, 표면적, 질량 등의 수치화된 데이터를 얻을 수 있다.

토모큐브는 개발한 HT 기술을 인공지능과 접목한 융합 기술로 질병의 진단과 치료에 활용하는 제품을 개발하기 위한 노력을 진행해왔으며 이번 연구는 진단사업으로의 기술 확장 가능성을 확인한 첫번째 연구결과다.

 

▲3차원 HT 이미지와 CNN 기반 박테리아 종 분석 모식도 (출처: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/596486v1.full)

▲3차원 HT 이미지와 CNN 기반 박테리아 종 분석 모식도 (출처: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/596486v1.full)

 

이들은 삼성서울병원의 임상 샘플에서 추출한 19종의 박테리아(ATCC 5종, 임상 14종)에 HT 기술을 적용해 5041건의 3차원 RI(refractive index) 이미지를 확보하고 데이터베이스를 구축했다. 구축한 이미지 데이터는 심층 신경망의 한 종류인 ‘콘볼루션 신경망(Convolutional neural network; CNN)’ 모델을 학습시키는 데 사용됐다. CNN은 영상 내 객체 분류 및 탐지 등 다양한 분야에 활용되는 딥러닝 모델 중 하나다.

연구진은 이렇게 학습시킨 분석모델을 맹검(blind test) 형태의 박테리아 종 분석에 적용했다. 그 결과 19종의 박테리아 종을 94.6%의 정확도로 분석하는 것을 확인했다. 이들은 진양성률(true positive rate) 94.6%, 진음성율(true negative rate) 99.7%, 양성예측도(positive predictive value) 94.7%, 음성예측도(negative predictive value) 99.7% 등의 결과를 얻었다고 밝혔다.

토모큐브가 학습시킨 분석 모델은 매우 높은 민감도와 특이도를 보였다. 논문에 따르면 19종의 박테리아를 이용한 실험에서 가장 낮은 분류 민감도를 보인 수치는 85%(P.mirabilis)였으며 특이도의 경우 가장 낮은 수치를 보인 E.coli가 99.2%로 나타났다. 해당 분석 모델을 통한 실험에서 가장 많은 분류오류(misclassification)가 발생한 것은 E.coli-K.pneumoniae, S.pneumoniae-S.pyogenes 간의 분류였으며 약 7.5%의 오류가 발생했다.

연구진은 종 분류에 그람 음/양성 여부와 혐기성/호기성 여부를 확인하는 2가지 추가적인 특성 분석을 진행했다. 이러한 특성은 감염질환의 발병 및 항생제 내성 발생에 중요한 요인으로 작용한다. 실험 결과, 그람 음성균 또는 양성균으로 분류하는 정확도는 97.5%였으며 발견된 박테리아가 혐기성 또는 호기성인지 판별하는 것은 98.2%의 정확도를 나타냈다.

 

▲박테리아 분석 모델을 이용한 결과.(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/596486v1.full)

▲박테리아 분석 모델을 이용한 결과.(https://www.biorxiv.org/content/10.1101/596486v1.full)

 

연구진은 배양이나 시약 사용 등의 전처리(pre-treatment) 과정없이 한 개의 박테리아를 측정해서 높은 정확도로 종을 구분했으며 측정하는데 걸리는 시간은 수 초에 불과하다고 밝혔다.

홍기현 토모큐브 대표는 이번 연구의 의미에 대해 “연구에 사용된 박테리아종은 패혈증을 유발하는 주요 박테리아들이다. 생명에 심각한 위협이 되는 패혈증을 치료하기 위해서는 정확한 진단과 적절한 항생제 치료가 필요한데 토모큐브의 기술을 이용하면 배양 등의 과정없이 현장에서 간단한 분리과정만 거쳐도 박테리아 종을 정확히 구분해 치료법을 선택할 수 있는 가능성을 확인한 것”이라고 설명했다.

토모큐브는 3차원 홀로그래피 현미경과 인공지능을 결합한 진단 사업의 우선적 타깃을 패혈증으로 설정하고 이후 박테리아, 곰팡이 등으로 인한 감염질환으로 점차 확장해나갈 계획이다.

 

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